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FIGLI DI UN DIO MINORE Giovanni Rosti Ospedale C Foncello, Treviso Supporto: quale? Supporti: quali? Gli Dei minori Miglioramento anemia Fatigue QoL Psicologico Paziente Estetico Sociale Nutrizionale Terapia antalgica Prevenzione della neutropenia febbrile Fase di fine vita Anemia: una storia lunga lunga The word anemia originates from the Greek a (the prefix for not)

and haima, meaning blood Around 1500 BC - a disease believed to be iron deficiency is described in the Egyptian papyrus Ebers Medieval Europe - the condition was termed chlorosis or green sigkness Mid-17th Century - iron salts were used for treatment in France 1875 Antonj van Leeuwenhoek published the first accurate description of red blood corpuscoles 19th Century anemia was used as a clinical termto describe the pallor of the skin and mucous membranes 1654 - H Welcher discovered than an anaemic patients had less red blood cells 1934 - George Richards Minot and William Parry Murphy receive the Nobel Prize for their discoveries concerning liver

therapy in cases of anaemia Patofisiologia dellanemia oncologica Emolisi Et Trattamento radiante Anemia Tipo di tumore Emorragie Deficit vitaminici Anemia disordini cronici Tipo di schedula Trattamento chemioterapico Tipo di farmaco/i ECAS Hb dei pazienti oncologici allarruolamento (n=14.912)

1. Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306 Classificazione dellanemia (Hb g/dl) GRADO 0 1 2 WHO 11 <11-9.5 <9.5-8.0 <8.0-6.5 <6.5 EORTC 12 <12-10 <10-8.0

<8.0-6.5 <6.5 Lieve 10 12 Moderata 8 10 Severa 8 3 4 Incidenza dellanemia in pazienti con neoplasia mammaria Studio # pazienti Paz. anemici (%)

1463 37 1651* 71 Lawless ASH 2000 (abs 5446) ECAS EJC 2004 * Trattamento chemioterapico Incidenza dellanemia regimi standard Grado I Modesta 10-12 II Moder. 8-10 I + II

III Severa 6.5-7.9 IV Life-thr. <6.5 FAC1 - - 70 - - FE60C2 15 4 19 <1

<1 FE50C3 - - 62 - - FE100C3 - - 58 - - TAC1 -

- 87 - - Hb g/dL 1. Martin, NEJM 2005; 2. Venturini JNCI 2005; 3. French adjuvant trial JCO 2001 Incidenza dellanemia regimi sequenziali Grado I Modesta1 0-12 II Moderata 8-10 EC -> T 4x 8 36 EC -> T5 x 8

FEC->T5 x 8 Hb g/dL I + II III Severa 6.5-7.9 IV Life-thr. <6.5 III + IV 18 54 1 0 1 38 21

59 0 0 0 36 10 46 0 0 0 1. Martin, NEJM 2005; 2. Venturini JNCI 2005; 3. French adjuvant trial JCO 2001 4. Mbus ASCO 2004; 5 Cortesia Drssa Del Mastro studio GIM 2 Anemia indotta da chemioterapia in pazienti con carcinoma colorettale/gastrointestinale (GI) Anemia indotta da chemioterapia in pazienti con linfomi/mielomi

Schedule di chemioterapia per neoplasie ovariche e tossicit sulleritrone Schema Autore Anno Anemia 3/4 Anemia < 3 Anemia 2-3 Carboplatino Rozencweig 1990 7% 66% ------- Topotecan Kudelka

1994 31% 64% ------- PC McGuire 1996 8% 53% 44% Pt/Taxolo McGuire 1996 9% 58%

51% Topotecan t Bokkel 1997 40% NR ------- Taxolo/Carbo Skarlos 1997 2% 51% -------- Schedule di chemioterapia per neoplasie ovariche e tossicit sulleritrone

Schema Autore Anno Anemia 3/4 Anemia < 3 Anemia 2-3 Taxolo/Carbo Du Bois 2003 1,2% 70% 21,4% Pt/Taxolo Du Bois 2003

0,8% 65,6% 16,9% Carbo/Gem Pfisterer 2004 27,4% NR NR Taxolo/Carbo Pignata 2005 10% 60% 39%

Idem + Caelyx Pignata 2005 17% 53% 53% Principali regimi chemioterapici nel carcinoma polmonare e incidenza dellanemia Incidence of anaemia per chemotherapy regimen Regimen Indication Study Number of patients % patients who developed anaemia (grade 3-4)

Docetaxel, cisplatin NSCLC Schiller JH et al. 20027 297 15% Docetaxel, carboplatin NSCLC Fossella F et al. 20036 401 11%* Paclitaxel, cisplatin NSCLC Schiller JH et al. 20027 300 13%*

Paclitaxel, carboplatin NSCLC Schiller JH et al. 20027 293 10%* Gemcitabine, cisplatin NSCLC Schiller JH et al. 20027 293 28%* Gemcitabene, carboplatin NSCLC Rudd RM et al. 20059 202 9%*

Pemetrexed, cisplatin NSCLC Scagliotti GV et al. 200810 839 6%* Pemetrexed, carboplatin NSCLC Grnberg BH et al. 200911 219 13% ESA e trasfusioni: su e gi Hb (g/dL) ESA (intercettare!)

14 12 10 Trasfusioni (attendere!) 8 6 4 0 30 60 90 120 Giorni di trattamento 150 180 210 ECAS Hb dei pazienti oncologici

allarruolamento (n=14.912) 1. Ludwig H, et al. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306 Oltre il 60% dei pazienti non riceve trattamento Ferro 7% Trasfusioni 15% Nessun trattamento 61% 17% Eritropoietina Ludwig EJC - 40 (2004) 2293-2306 La fatigue, un bisogno inespresso La fatigue E la sensazione soggettiva persistente e invalidante di stanchezza o esaurimento fisico correlata alla neoplasia o al trattamento antitumorale, indipendente da precedenti attivit e che interferisce con le abituali attivit

Anemia e fatigue Anemia Fatigue La voce dei pazienti Symptoms Rank Score Affects my family or partner 1 145 Alopecia 2 115 Fatigue 3

92 Affects my work, home duties 4 50 Affects my social activity 5 48 Loss of sexual feeling 6 46 Giddiness of standing up 7 45 Diarrhea 8

43 Weight gain 9 43 Shortness of breath 10 41 Concessione Dr.ssa Del Mastro Mean Quality of Life (QOL) Change Between Baseline and All Time Points (214 patients) 15,0 9.7* 10,0 7.2 5.7* 4.7* Epoetin alfa

Epoetin alfa 5,0 BST BST -0.3 0,0 -1.5 -1.6 -5,0 After 4-6 weeks n= 98 n= 97 -2.9 After 8-9 weeks 90 91 After 12 weeks

Up to 28 weeks 71 70 *P <.001, P = 0.002; between-group difference. FACT-An = Functional Assessment of Cancer TherapyAnemia. 101 84 Pronzato (ESMO 2002) Livelli di Hb e qualit di vita Crawford, Cancer 2002 La fatigue influisce sulla vita dei pazienti oncologici pi del dolore Proporzione tra pazienti e oncologi che riferiscono che la fatigue o il dolore influiscono sulla vita quotidiana del paziente Pazienti Oncologi Fatigue Dolore Entrambi

0 10 20 30 40 50 Responders (%) 60 70 Vogelzang et al. Semin Hematol 1997; 34 (Suppl 2): 412 Abbiamo provato a chiederlo ai diretti interessati Stanchezza PERCENTUALI Poco percepita 13% Mediamente percepita 36%

Molto percepita 51% Effetti collaterali: stanchezza Poco percepita 13% Molto percepita 51% Mediamente percepita 36% Bell, Rosti, G. It. Psico-oncologia 2010 Trasfusioni in pazienti con neoplasia % paz. trafsusi Tipo di tumore >1 trafsus. (% paz) Media unit

trafsuse Tutti 33 16 2.7 Mammella 19 7 3.1 Testicolo 24 14 2.8 Ovaio 41

21 2.7 Polmone 43 22 2.6 Barrett-Lee BJC 82: 93-97, 2000 Raccomandazioni per la terapia con eritropoietina in oncologia Livello di Hb 15,4 15 14 13 Miglioramento massimale della QoL2 12 Tasso trasfusionale significativamente ridotto 3

Tendenza verso un beneficio di sopravvivenza4 Confermato dalla Cochrane-Analysis5 Miglioramento dei sintomi della fatigue3 Peggioramento della QoL Severa richiesta trasfusionale Severi sintomi di fatigue 11 10 9 8 Livello di Hb Target nel foglio illustrativo di epo Livello di Hb nei trials randomizzati 3,4 Livello basale di Hb nel foglio Illustrativo di epo Paese che vai usanza che trovi Not in curative intent Non specifica la non prescrivibilit EMA

Non specifica la non prescrivibilit Linee Guida ASH-ASCO 2008 Rizzo JD et al. JCO, 2010 Linee Guida NCCN.2011 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/anemia.pdf Linee guida EORTC 2007 (+ update 2008) Bokemeyer et al. Eur J Cancer 2007 Aapro et al. The Oncologist 2008 Linee Guida AIOM 2009 http://www.aiom.it Linee Guida: Raccomandazioni Generali (1) Lo scopo delluso degli ESA ridurre la richiesta di trasfusione di globuli rossi.e migliorare la QoL Finalit del trattamento con ESA Riduzione la Lo discopo richiesta trasfusioni di emazie

Miglioramento della qualit di vita ASCO/ASH 2010 NCCN 2011 v.2 EORTC 2008 AIOM 2009 delluso degli ESA ridurre la richiesta x x x x di trasfusione di globuli rossi. x x Linee Guida: Raccomandazioni Generali (2) Pazienti da trattare con ESA ASCO/ ASH 2010

NCCN 2010 CT con finalit curativa Setting palliativi X * Non fanno distinzione tra finalit del trattamento X EORTC 2008* AIOM 2009 X +/- X +/- Summary: evoluzione 2002 2008 2010 2002

Valutare le cause dellanemia 2008 2010 Valutare le cause dellanemia impiegare il minimo necessario di ESAs in caso di elevato rischio tromboembolico Valutare le cause dellanemia impiegare il minimo necessario di ESAs in caso di elevato rischio tromboembolico Il committee considera epoetine e darboetine essere equivalenti in termini di efficacia e di safety Il committee considera epoetine e darboetine essere equivalenti in

termini di efficacia e di safety 2002 Iniziare il trattamento quando Hb 10 g/dl Per pazienti con Hb = 10-12 g/dl limpiego di ESA dipende dalle condizioni cliniche del paziente 2008 2010 Iniziare il trattamento Iniziare il trattamento per valori di Hb che per valori di Hb approssimano e sono inferiori a 10 g/dl inferiori ai 10 g/dl Per pazienti con Hb = Per valori tra 10 e 12 10-12 g/dl limpiego g/dl basarsi sul

di ESA dipende dalle giudizio clinico condizioni cliniche del paziente (es. riserva La trasfusione una respiratoria limitata, opzione coronaropatia latente, angina stabile, inabilit funzionale) 2002 2008 Valutazione attenta del rischio tromboembolico nel pz in terapia con ESA Fattori di rischio generici sono anamnesi di trombosi, chirurgia, immobilizzazione prolungata o limitata attivit 150 UI/kg 3 volte la settimana per almeno 4 settimane, aumento a 300 UI/kg 3 volte la settimana se non risposta

Idem + Se i pazienti non ottengono una risposta (aumento di Hb < 1-2 g/dl) in 6 -8 settimane, considerare la sospensione del trattamento Se i pazienti non ottengono una risposta (aumento di Hb < 1-2 g/dl o non riduzione delle trasfusioni) in 6 -8 settimane, il trattamento deve essere sospeso Inserimento della dose di darbopoetina Altre posologia non hanno dimostrato diversa efficacia 2010 IDEM Non esistono dati rispetto al rischio in corso di trattamento anticoagulante/antiaggregante IDEM Sospendere al termine del

trattamento chemioterapico IDEM ASH-ASCO 2010 Safety - rischio tromboembolico Alcune malattie o trattamenti possono essere associati con maggiore rischio di tromboembolismo venoso Pazienti che ricevono ESA hanno comunque un rischio tromboembolico pi elevato Safety - rischio tromboembolico Non emergono dati che possano modulare il rischio tromboembolico con eventuale terapia concomitante anticoagulante o aspirina Pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con talidomide o lenalinomide e doxorubicina o corticosteroidi sono ad elevato rischio Linee guida AIOM 2009 Rischi e benefici delle trasfusioni Rischi

Benefici rapido incremento dellHb reazioni correlate allinfusione insufficienza cardiaca contaminazione batterica infezioni virali sovraccarico di ferro limitata disponibilit di emoderivati Rischi e benefici di ESAs Rischi Potenziale effetto sfavorevole su mortalit e progressione tumorale incremento del rischio TEE (soprattutto in presenza di altri fattori di rischio) peggioramento di nota ipertensione arteriosa aplasia pura della serie rossa (PRCA)

Benefici riduzione dellincidenza di trasfusioni (circa il 36%) miglioramento della qualit di vita (riduzione della fatigue) Linee guida EORTC 2008 revisione aggiornata Correggere le cause di anemia non legate al tumore Livelli normali di Hb sintomatici Hb 9-11 g/dL asintomatici Hb 11.9 g/dL Hb < 9 g/dL Trattamento profilattico non raccomandato Iniziare terapia con ESA

Considerare trattamento con ESA in relazione ai fattori individuali Valutare la necessit di trasfusione e di iniziare terapia con ESA Trattare fino ad un target di Hb 12-13 g/dL X Individualizzare il trattamento per mantenere il livello target di Hb con il minimo dosaggio di farmaco LINEE GUIDA Raccomandazioni di comportamento sviluppate in modo sistematico per aiutare operatori sanitari e pazienti al momento della assunzione di decisioni mediche (Institute of Medicine, 1990) Societ Scientifiche o altri Enti Suggerimenti, raccomandazioni da seguire su base volontaria

Studio Henke: epo beta, sopravvivenza nel testa collo Ipofaringe Tutte le altre localizzazioni 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5

0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0 N at risk Epoietin 40 Beta Placebo 43 6 27 39 Treatment

12 19 29 18 24 30 36 42 48 54 11 27 18 24 16 15 1 11

1 6 1 4 1 3 Epoietina Beta 60 66 STUDYMONTH 0 0 0 0 Placebo 0.0 0 N at risk Epoietin 140 Beta Placebo 128 6 106

95 Treatment 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 75 75 60 62 46 45

31 34 23 21 18 17 14 14 11 7 6 4 Epoietina Beta Ci siamo tutti presi una gran paura! STUDYMONTH 0 0 Placebo Una lezione importante

Tumore ESA HB basale Hb raggiunta Esito per il braccio ESA Chemioterapia Mammella mts (939)1 Epo a 40 <=13 12.9 (12.2-13.3) Ridotta OS 12 mesi N. Linfoidi (344)2 Darbo <=11 11.0 (9.8-12.1) OS ridotta

Mammella precoce (733)3 Darbo <13.6 13.1 (12.5-13.7) OS/PFS a 3 anni ridotte Epo a 40 <14 12.7 (12.1-13.3) OS/PFS a 3 anni ridotte K cervice (114)4 Radioterapia da sola K testa collo (351)5 Epo b 30 <13 (M) <12 (F) 14.0 (13.0-14.9)

OS/PFS a 5 anni ridotte K testa collo (522)6 Darbo <14 ND PFS ridotto No chemioterapia o radioterapia NSCLC (70)7 N. Non mieloidi (989)8 Epo a 40 <12 ND OS ridotta Darbo <11 10.6 (9.4-11.8)

OS ridotta 1. Leyland-Jones, JCO 2005; 2. Hedenus Br J Haematol 2003; 3. www.amgen.com; 4. Thomas Gyn Oncol 2008; 5. Henke Lancet 2003; 6. Overgaard EJC 2007; Wright JCO 2007; 8. Smith JCO 2008 Aboliremmo le antracicline in terapia? Aboliremmo il ciplatino in terapia? Aboliremmo letoposide in terapia? Aboliremmo il methotexate in terapia? No, perch li stiamo usando per il verso giusto!!!! Fig 2. Change in median (interquartile range) hemoglobin (Hb) levels in patients with metastatic breast cancer in the epoetin beta arm (n = 230) and the control arm (n = 230; intention-to-treat population) Copyright American Society of Clinical Oncology Aapro, M. et al. J Clin Oncol; 26:592-598 2008 Meta-analisi Epo : sopravvivenza globale Epoetina beta 1.0 0.8 Overall survival p=0.87

Controllo 0.6 E allora? 0.4 0.2 0 # a rischio NeoRecormon Controllo 0 1 2 3 4 5 6 Mesi dal trattamento 800

613 509 388 137 60 Aapro et al. Ann Oncol 2004;15(Suppl 3):841P Anemia da chemioterapia Non responders Il trattamento con ESA oltre le 6-8 settimane - in assenza di risposta - non mostra beneficio clinico, pertanto va interrotto Assenza di risposta: incremento di Hb < 1-2 g/dl o nessuna diminuzione di trasfusione Criticit: durante chemioterapia anemizzante (esempio CDDP) il mantenimentodel valore di partenza pu essere considerato risultato positivo? Tunnel della Manica? Quando trasfondere? Year Indication for RBC transfution

2007 Hb 9.0 g/dL EORTC 2007 Hb <9.0 g/dL if clinically indicated ASH/ASCO 2010 Hb <12.0 g/dL if clinically indicated Organization United Kingdom Blood Services Asymptomatic: Hb 7-9 g/dL NCCN 2010 Symptomatic: Hb 8-10 g/dL Symptomatic coronary:

Hb 10 g/dL Schrijvers D, The Oncologist 2011 Reaction Hemolytic transfusion reaction Febrile nonhemolytic transfusion reaction Anaphylactic transfusion reaction Transfusion-related acute lung injury Post-transfusion purpura Trasfusion-associated graft versus host disease Incidence 1/10,000-1/50,000 33/1,000 1/20,000-1/47,000 1/2,500,000 1/50,000-1/100,000 1/1,000-1/100a Trasfusion-related immunomodulation Alloimmunization after chronic transfusions 2/100-8/100 Donazioni di sangue intero in Italia dal 1989 al 2002 (fonte ISS) Siamo pi o meno come nel 1991

6200 morti, 15000 invalidi, 120000 ricoveri, accessi al PS > 1 milione Costo: 2-3 punti del PNL Se uso di ESA si riduce, aumenter la richiesta di sangue? Percent reduction in ESA use 25% 50% 75% 100% Incremental RBC Units transfused 118,602 237,203 355,805 474,407 Percent marginal Blood supply to cover incremental

demand 18% 37% 55% 73% Modello predittivo stimato in unanalisi americana che valuta limpatto della limitazione di impiego di ESA sulla disponibilit di sangue Vekeman, 08 Negli ospedali italiani manca sangue e servirebbero circa duemila sacche in pi alla settimana Secondo i dati comunicati, la crisi riguarda anche regioni come Emilia Romagna, Toscana e Friuli Venezia Giulia, che in passato erano pilastri del sistema italiano della raccolta di sangue. Giuliano Grazzini, direttore generale del Centro nazionale sangue dellIstituto Superiore di Sanit. Questa crisi viene rilevata a fronte di un aumento di donatori e

donazioni. Le cause principali sono da ricercare, a mio avviso, nell'aumento costante dei consumi DOTT. GIANPIETRO BRIOLA, VICE PRESIDENTE VICARIO DI AVIS NAZIONALE (editoriale del 18 luglio 2008) Esiste una fascia vasta di pazienti in trattamento chemioterapico che viaggia fra 8,5 e 10 di Hb che NON STA BENE e che non pu e non deve ricevere trasfusioni Questa la coorte idonea al trattamento con ESA Vecchie linee guida del Castello di Sinaia Dracula C, et al Vampirs, 1450 Vlad Tepe Ecco uno che non aveva dubbi! I medici tollerano la anemia meglio dei loro pazienti Non so di chi sia, 2004

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