Présentation PowerPoint - Cours L3 Bichat 2012-2013

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Dficits Immunitaires: Origines gntique et acquise Bertrand Arnulf Immuno-hmatologie Saint Louis Physiopathologie du systme immunitaire et immunothrapies L3 Rponse immunitaire Microbes Bactries, virus parasites, champignons Immunit Inne Immunit adaptative Complment CD4

CD8 Lymphocytes T Macrophage Cellulaire Tissus Lymphocyte B Polynuclaire N Cellule Dendritique Monocyte Agression Plaie, effraction Inflammation NK

Priphrie Humorale Plasmocyte Phagocytose Migration Organes lymphodes Ganglion Polynuclaires (granulocytes) neutrophile Progniteur mylode osinophile CSM basophile

Lymphocytes Cellule dendritique B CSH T CD4 Monocyte CSL T CD8 Macrophage Cellules NK Ontogense des lymphocytes T et diffrenciation B Lymphocyte T immature thymus Progniteur

Commun Lymphocyte T mature Deficit Immunitaire Hrditaire ou acquis Cellules souches Organes Ganglion lymphatique Lymphocyte B naf Moelle osseuse B mmoire

plasmocyte Dficits Immunitaires Dfaut hrditaire (primitif) ou acquis (secondaire), Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire) Mcanismes effecteurs immunit inne/adaptative Susceptibilit aux infections: Insolites: germe, svrit, rcurrence, chronicit, rsistance Nature des microbes type de dficit Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogne: EBV) Lympho-prolifrations (hyperplasie, granulome) Auto-immunit (dficit T rgulateurs...), auto-inflammation Dficits immunitaires combins svres (DICS) Dfaut immunit cellulaire et humorale = rares mais svre Rvlation dans premires annes de la vie Diagnostic urgent faire Polynuclaires (granulocytes)

neutrophile Progniteur mylode osinophile CSM basophile Lymphocytes Cellule dendritique B CSH T CD4 Monocyte CSL T CD8 Macrophage Cellules NK

Mutation BTK Pr BCR prcurseur B Pro B Pr B B immature B mature Dficit RAG Dficit ADA Mutation c

Pr TCR prcurseur T Pro T Pr T Di George Agnsie thymique double positif T T simple positif naf mature Dficit Combin

Svre (SCID) 45% Systme Immunitaire: Les acteurs Hmatopose Hmatopose Mutation c Rcepteur Il2, 4, 7, 9, 15 Dficit Combin Svre (SCID) 45%

Dficits immunitaires complexes/syndromiques Association dficit immunitaire B et T et autres symptmes Syndrome de Wiskott-Aldrich (li lX): WASP (cytosquelette) eczma, thrombopnie (microplaquettes) infections bactriennes et/ou virales rptes Auto-immunit et lymphomes lymphopnie CD8, hypogammaglobulinmie Ataxie-Tlangiectasie (AR): ATM (rparation ADN) ataxie cerebelleuse, tlangiectasies (conjonctives) dficit cellulaire avec lymphopnie progressive, baisse IgA, G Cancers et lymphomes Dficits immunitaires Humoraux Dveloppement et diffrenciation des lymphocytes B plasmoblaste Lymphocyte B mmoire mutations somatiques commutation isotypique (antigne, lymphocytes T)

follicule lymphode Plasmocyte IgM moelle osseuse 108 ly. B/ jour rarrangement des gnes des Ig prcurseur B lymphocyte B naf plasmocyte plasmoblaste B mmoire commutation isotypique mutations somatiques

follicule lymphode Antigne, lymphocytes T Plasmocyte IgM moelle osseuse Rarrangement gnes Ig prcurseur B lymphocyte B naf plasmocyte Lymphopose B IgM IgM

IgD 5 Cellule souche Pro-B Pr-B Moelle osseuse B immature B mature Plasmocyte Priphrie Transduction du signal par le BCR Aggregats

Ig(CD79a) Ig(CD79b) Fyn Blk Lyn Syk BLNK BTK ITAM ITAM PLC- Ras, Raf, MEKK1 Ca++ JNK

Calmoduline Calcineurine NFAT AP-1 NFB Activation B Dficits immunitaires Humoraux Agammaglobulinmie (li lX): mutation tyrosine kinase de Bruton Mutations chane lourde mu, lamba 5, Iga/Igb, BLINK (AR) Syndrome hyper IgM: CD40L (li lX) dficit humoral et cellulaire CD40, AID, UNG (AR) dficit humoral Syndrome lymphoprolifratif li lX (XLP, syndrome de Purtilio) susceptibilit la primo infection EBV, (dfaut de SAP), XIAP

Dficit immunitaire commun variable Dficit en sous classe (IgG2, IgG4, IgA): (frquence dficit IgA 1/600) Transduction du signal par le BCR Aggregats Ig(CD79a) Ig(CD79b) Fyn Blk Lyn Syk BLNK BTK ITAM ITAM

PLC- Ras, Raf, MEKK1 Ca++ JNK Calmoduline Calcineurine NFAT AP-1 NFB Activation B Lymphopose B IgM

IgM IgD 5 Cellule souche Pro-B Pr-B Moelle osseuse B immature B mature Plasmocyte Priphrie Rponse immunitaire dans le centre germinatif:

maturation daffinit Rseau de cellules Folliculaires dendritiques plasmocyte Ag T Cell B naive T Ag B centrocyte Ag Ag

T T Cellule B mmoire Ag centroblaste Proliferation cellulaire (6-8 h division) mutation somatiques Formation de B mmoire Scretion dIg Commutation isotypique (AID) Apoptose massive des B de faible affinit Slection des B de forte affinit B mmoire

Commutation isotypique (switch) plasmoblaste CD40 T AID Centrocyte Slction des B de haute affinit AID CFD Apoptose des B de faible affinit Mutations somatiques

Centroblaste Prolifration Plasmocyte IgM lymphocyte B naf Hyper-IgM syndrome HIGM Dficit du Switch X-linked 55-60% HIGM1 CD40L AR 10-20%

HIGM2 AID AR <5% HIGM3 CD40 AR <5% HIGM4 UNG AD

? ? Dficit immunitaire commun variable 1cas/30,000, H=F Anomalie gntique identifie chez peu de malades mais familiales 25% Rvlation souvent aprs ladolescence IgG<5g/l; dficit IgA (50%) Nombre de lymphocytes B normal mais dfaut B mmoires Dfaut fonctionnel T rare Infection ORL et pulmonaires, digestives (Giardia, Salmonella, Campylobacter) Syndrome lymphoprolifratif (40%) et auto-immunit (cytopnies) (20%) Dficits primitifs de limmunit inne Rponse immunitaire Microbes Bactries, virus parasites, champignons

Immunit Inne Immunit adaptative Complment CD4 CD8 Lymphocytes T Macrophage Cellulaire Tissus Lymphocyte B Polynuclaire N Cellule Dendritique

Monocyte Agression Plaie, effraction Inflammation NK Priphrie Humorale Plasmocyte Phagocytose Migration Organes lymphodes Ganglion Dficits de limmunit inne Dficit en Complment voie classique (C2, C3 ou C4):

infections bactriennes germe encapsuls (Steptococcus Pneumoniae, Haemophilius Influenzae B, Neissseria Meningitidis) association maladies auto-immunes (lupus, GNMP) voie alterne (facteur H, I): infections bactriennes germe encapsuls, GNMP, SHU dficit en properdine infection Neissseria Meningitidis Complexe dattaque membranaire (C5 C9) infections bactriennes Neissseria Meningitidis Systme du Complment Voie classique C1q, C1r, C1s C4, C2 Properdine C3bBb C4b2a C3

MBL, MASPs Voie des lectines C3b Facteur D Facteur B Voie finale commune Opsonisation Anaphylatoxines Chimiotactisme C5, C6, C7, C8, C9 C5b C6 C7 C8 Poly C9 Lyse osmotique

Voie alterne Dficits de limmunit inne Dficits phagocytaires ou neutropnies infection pyogenes (abcs cutans, peri-orificielles, aspergillose) quantitatifs: Agranulocytose de Kostmann (HAX1), Schwachman-Diamond (SDBS), ELA2 qualitatifs: Granulomatose septique chronique (NADPH oxydase) Chdiak-Higashi (dfaut lysosome: LYST) Susceptibilit aux mycobactries: BCGite dfaut IL12/IFN gamma (phagocytes, T, NK) Dficit immunitaire primitif: Approches thrapeutiques Contrle des infections et correction dficit: Substitution en immunoglobulines polyvalente (dficit humoral) Greffe de molle allognique Substitution enzymatique (dficit ADA) Thrapie gnique (ADA, SCID gammaC)

Dficit immunitaire - Orientations et explorations Infections ORL et broncho-pulmonaires (Streptocoque, pneumocoque, hmophilus) > Dficit humoral (immunoglobulines) Mningites mningocoque > Dficit en Complment (C5-C9) Infections virales chroniques ou rcidivante (HSV, VZV, HPV ...) Infections germes intra-cellulaires (Listeria, mycobactries, salmonelles ...) > Dficit T, IFN, IL12 Infections fongiques et intra-cellulaires chroniques > Dficit des fonctions macrophagiques et polynuclaires Les grandes orientations pratiques Aspergillose Mycobactrie Polynuclaire Staphylocoque Pneumocystose

Lymphocyte T Phagocytose Immunit cellulaire T CMV Immunit immdiate Immunit humorale Complment IgM naturelles Pneumocoque Lymphocyte B Immunoglobulines Haemophilus Quest-ce que lOpportunisme ? Pneumocoque Haemophilus Infections

Banales Tuberculose M. atypique Lgionellose Aspergillose Pneumocystose Infections Opportunistes Exploration dun dficit immunitaire primitif (DIP) Comment sorienter Interrogatoire Arbre gnalogique Examen clinique Comment situer lanomalie

Hmogramme Dosage des Immunoglobulines et rponses anticorps Dosage du Complment Phnotypage lymphocytaire Fonction des polynuclaires et fonctions lymphocytaires Comment dfinir lorigine du DIP Dosages enzymatiques Squenage gntique Interrogatoire et Examen Clinique Enfance Maladies infantiles classiques Vaccins (BCGite ?) Verrues, zona

toujours malade Infections Pathogne Opportunisme Svrit, rcurrence, chronicit, rsistance Complications non (directement) infectieuses Hyperplasie lymphode, adnopathies, splnomgalie Granulomatose Tumeur: lymphome, HPV invasif, Kaposi Cytopnie auto-immune Exploration dun dficit immunitaire primitif Arbre gnalogique Orientation biologique: NFS

Hmogramme Polynuclaires neutrophiles Lymphocytes Monocytes Corps de Jolly Plaquettes (nombre et taille) Orientation biologique: Immunoglobuline/Anticorps Electrophorse des protides hypogammaglobulinmie Dosage IgG, IgA, IgM (B60 16)

Sous-classes IgG (si IgG normales) Immunofixation Explorations de lImmunit adaptative In Vitro Cytomtrie en Flux: - Phnotypage lymphocytaire T et B - Marqueurs dactivation lymphocytaire - Marqueurs cellule nave/cellule mmoire Tests fonctionnels: - Prolifration - Production de cytokines - production dAcs (B) /Tests de cytotoxicit (T) In Vivo Production dAcs (B) Tests dHypersensibilit retard (T) Dfaut

quantitatif ? Dfaut qualitatif ? Fonctions cellulaires Lymphocytes Polynuclaires Prolifration / mitognes Phagocytose sur lame PHA, ConA, PWM Rduction du NBT

Production anions O2- Production H2O2 Prolifration / antignes Candidine Tuberculine Toxo, CMV Switch in vitro Systme CD40/CD40L Production IFN Systme IL12/IFN Etude des rponses vaccinales

Diphtrie-Ttanos-Polio (T-dep) HAV HBV Rage Pneumocoque non conjugu (T-indep) Haemophilus (T-indep) Rponse immdiate S6 Maintien de la rponse (mmoire) M12

Pas chez des patients substitus S4- Exploration dun dficit immunitaire primitif (1) (2) Interrogatoire / Examen Dosage Sous-Classes IgG

Arbre familial Prolif. in vitro (Mg et Ag) Hmogramme Corps de Jolly Electrophorse des protides Complment: CH50

Dosage IgG, IgA, IgM Fonction PN, NBT Rponses vaccinales Dosage ADA, PNP HIV, HTLV-I Exploration gntique ? Exemple des hypogammaglobulinmies

XLA (Bruton) BTK XLP (Purtilo) SAP, XiAP HIGM CD40L, AID DICV Dfaut de production d'anticorps hypo-IgG + [hypo-IgA et/ou hypo-IgM] Dfaut de rponse vaccinale Ag protique T-dep (DTP) Ag polysaccharidique (Pneumo23)

1 / 30 000 M = F , 15 - 30 ans, Formes familiales: 20-25% IgG < 5 g/l IgA < 0.70 g/l IgM < 0.40 g/l Dficits Immunitaires acquis (secondaires) Infection VIH, HTLV-I Dpltion T auxiliaire CD4+ normaux Malnutrition/enteropathies Inhibition maturation/fonction lymphocytaires Syndrome nphrotique fuite protique (gammaglobulines) Irradiation/Chimiothrapie Envahissement mdullaire Diminution production prcurseurs mdullaires Immunosuppresseurs

Inhibition maturation/fonction lymphocytaires Hmopathies lymphodes Transformation tumorale des lymphocytes Hypogammaglobulinmie, anergie Splnectomie Asplnie fonctionnelle Diminution phagocytose des microbes Dficit immunitaire acquis: Approches thrapeutiques Contrle des infections, traitement tiologique et correction dficit: Traitement anti-rtroviral (VIH) Substitution en immunoglobulines polyvalente (dficit humoral) Antibio-prophylaxie Vaccinations: malade + proches Dficits Immunitaires Dfaut hrditaire (primitif) ou acquis (secondaire), Maturation/activation lymphocytaire B et/ou T (humorale/cellulaire) Mcanismes effecteurs immunit inne/adaptative

Susceptibilit aux infections: Insolites: germe, svrit, rcurrence, chronicit, rsistance Nature des microbes type de dficit Parfois, autres complications Certains cancers (infection par virus oncogne: EBV) Lympho-prolifrations (hyperplasie, granulome) Auto-immunit (dficit T rgulateurs...), auto-inflammation Exploration immunit inne Explorations de lImmunit cellulaire In Vitro NFS= Nombre de lymphocytes circulants Cytomtrie en Flux: - Phnotypage lymphocytaire T: CD3- CD4- CD8- Marqueurs dactivation lymphocytaire (HLA-DR) - Marqueur cellule nave/cellule mmoire CD45RA+/CD62L+, CD45RA- ou RO+/CD62L+ central mmoire. Tests fonctionnels: - Prolifration - Production de cytokines (Quantifron) - Tests de cytotoxicit

In Vivo Tests dHypersensibilit retard (IDR) Exploration de lImmunit Humorale In Vitro : Srum Gammaglobulines Dosage des classes dIgs: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD (+Sous classes IgG1 IgG4) Numration des Lymphos B Cel.mononucles Cytomtrie: CD19-, CD20, -Ig de Mb, mmoire CD27 Etude de la Production dAnticorps in vitro aprs stimuation: In Vivo : Production dAcs spcifiques en rponse un rappel dAg vaccinal.

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